Premio Nobel 2011 de Fisiología o Medicina: otro gordo para la Inmunología

De nuevo un Nobel recae en alguno de los pioneros descubrimientos hechos  en el campo de la Inmunología el siglo pasado. Qué prolífica rama de conocimiento, basta con revisar el historial de los Premios desde que comenzaron en la categoría de Medicina en 1901 para darse cuenta. Si descontamos 9 años en que no se entregaron – correspondientes en su mayoría a la 1ª y 2ª Guerras Mundiales-, hacen un total de 101 ediciones, de las cuales 11 -inclusive la de este año- han dado como ganadoras a investigaciones sobre el sistema inmune (1). A grosso modo, un 10 % de los Premios Nobel en Medicina han correspondido en solitario a la categoría de Inmunología – aunque hay que reconocer que la genética y las proteínas le deben andar a la zaga. ¿No está mal, verdad? Innegable es que mérito tienen. Vamos a verlo.

Nobel 2011 a las bases de la inmunología innata y adquirida 

Todo se ve tan obvio cuando a uno se lo explican. Comienzas a estudiar las particularidades del sistema inmune y todo parece llegar rodado. Cómo no va a ser así, piensas. Sin embargo nadie nace aprendido – al igual que se nace prácticamente sin anticuerpos, por cierto (2)-, y menos aún si cabe en cuestiones tan etéreas como lo eran hace no tantos años los procesos fisiológicos internos de nuestro organismo. De hecho la Inmunología sigue trayéndonos de cabeza en muchos aspectos, demasiados diría yo (3). Pese a todo, cerebros tan preclaros como los tres científicos ganadores del premio de este año consiguieron superar la barrera de lo impalpable y, a golpe de microscopio, brillantes equipos humanos e inventiva, dieron con algunas de las claves para entender todo este embrollo pluricelular que somos.

Hablo de Bruce Beutler, Jules Hoffmann y Ralph Steinman, quienes se han repartido a medias este Nobel 2011. Beutler y Hoffmann, descubridores de los receptores proteicos que reconocen en primera instancia al microorganismo invasor, desencadenando una respuesta innata e inespecífica de defensa; Steinman, por caracterizar las células dendríticas – algo así como el estándar de célula presentadora de antígenos, capaz de movilizar y activar la respuesta inmune adaptativa en caso de que el patógeno penetrara las defensas primarias del organismo. Hasta aquí bien, ¿no? Avancemos un poco más.

Jules Hoffmann se encontraba en el momento del crimen en Estrasburgo, dirigiendo su propio laboratorio. El año 1996 le pareció tan bueno como cualquier otro para investigar cómo su troupe de mártires moscas de la fruta combatían las enfermedades infecciosas. Su equipo en concreto contaba con moscas mutantes para un buen puñado de genes, entre ellos el gen Toll, que hasta entonces no jugaba un papel muy destacado en el sistema inmune (4). La sorpresa les llegó cuando al infectar con bacterias y hongos patógenos a los individuos mutantes para Toll, éstos se mostraron incapaces de llevar a cabo respuesta inmune alguna. Cayeron como moscas. Finalmente, concluyó que el gen Toll debía codificar proteínas involucradas en el reconocimiento de partículas exógenas y por tanto extrañas para el organismo (5). La activación de Toll debía ser necesaria para poder hacer frente a cualquier invasión.

Bruce Beutler tardó dos años en ir un poco más allá. Mientras en 1998 medio mundo se preparaba para el Apocalipsis del año 2000, él y sus colegas de Dallas vivían recluidos en un laboratorio buscando un receptor de membrana capaz de reconocer y unirse de forma específica al lipopolisacárido (LPS)  de la cápsula bacteriana, principal responsable de la patogenia de un microorganismo y capaz de desencadenar, entre otras muchas cosas y según la bacteria, un shock anafiláctico fatal (6). Se dieron entonces cuenta de que sus ratones de laboratorio que eran resistentes al LPS tenían una mutación en un gen extrañamente similar al gen Toll de las Drosophilas circenses de Hoffmann. En un alarde de originalidad científica, decidieron bautizar al gen como receptor parecido a Toll (Toll-like receptor o TLR para los amigos), el cual, en una de esas oportunas casualidades de la ciencia, resultó ser el esquivo receptor de LPS que andaban buscando desde el principio. Al unirse al LPS, se desencadena toda una serie de eventos que terminan provocando una respuesta inflamatoria inespecífica y, cuando las dosis de LPS de la cápsula bacteriana son demasiado altas – es decir, el LPS determina qué grado de virulencia tendrá el patógeno -, un shock anafiláctico. En resumen, si los mamíferos y las moscas usan un sistema innato de defensa casi  idéntico, querrá decir algo. Este algo resultó ser la auténtica naturaleza de los sensores de la inmunidad innata (7).

A día de hoy, cerca de una docena de TLRs diferentes han sido identificados tanto en humanos (8) como en ratones, cada uno con relativa especifidad para ciertos tipos de moléculas antigénicas comunes en microorganismos. Individuos con mutaciones concretas (o simplemente variantes del gen, es decir, combinaciones alélicas diferentes) en estos receptores poseen o bien un riesgo más elevado de contraer infecciones o de padecer trastornos inflamatorios crónicos.

Ralph Steinman hizo su descubrimiento pocos años después de asociarse al mismo centro al que pertenecía Beutler, la Universidad de Rockefeller de Nueva York.  Fue veinte años antes que los hallazgos anteriores, en 1973, cuando observó un nuevo tipo celular al que llamó célula dendrítica. Siguiendo una coranozada – un tren de potenciales de acción, para qué engañarnos -, aventuró que podrían desempeñar un rol importante en el sistema inmune y deicidió comprobar si estas células dendríticas eran capaces de estimular a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune celular adaptativa frente a diferentes sustancias extrañas. Dispuso entonces células T en un medio extraño para ellas, y efectivamente, la respuesta de éstas fue mucho mayor al acompañarlas de células dendríticas que en solitario (9). Más adelante, comprobó también que la decisión de frente a qué sustancias debían activarse los linfocitos T venía regulada por señales de la respuesta innata captadas por las propias células dendríticas, que funcionan a efectos prácticos como un filtro de activación.

La Inmunología en los Premios Nobel

Termino ya con un breve repaso histórico de esas otras diez ocasiones en las que la Inmunología se proclamó propietaria de la condecoración científica máxima:

  • 1908: Ilya Ilyich Mechnikov y Paul Ehrlich, por sus aportes a la química inmunológica. Fueron pioneros en proponer que la célula debía poseer receptores para toxinas específicos, con cadenas laterales que se unieran químicamente a la molécula extraña y terminase por producirse un excedente que se liberase a la sangre (los anticuerpos modernos).
  • 1913: Charles Robert Richet, por sus investigaciones sobre la anafilaxia. Inventó el término él mismo para referirse a la sensibilidad que provoca en el organismo la inyección de un coloide proteico (en último término, una toxina).
  • 1919: Jules Bordet, por el hallazgo del sistema del complemento, una serie de sustanicas bactericidas circulantes en sangre de mamífero.
  • 1960: Sir Frank Macfarlane Burnet y Sir Peter Brian Medawar, por su descubrimiento sobre la inmunotolerancia adquirida (base de los trasplantes de órganos).
  • 1972: Gerald M. Edelman y Rodney R. Porter, por la consecución de la estructura proteica de los anticuerpos mediante papaína (escisión de las inmunoglobulinas).
  • 1977: Rosalyn Yalow (premio compartido), por el desarrollo de radioinmunoensayos de hormonas peptídicas.
  • 1980: Baruj Benacerraf, Jean Dausset y George D. Snell, por la caracterización de estructuras de la superficie celular determinadas genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas (Sistema HLA, Human Linfocitarian Antigen).
  • 1984: Niels K. Jerne, Georges J.F. Köhler y César Milstein, por las teorías sobre la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmunitario y el descubrimiento del principio de producción de anticuerpos monoclonales (procedentes de una misma estirpe celular o clon).
  • 1987: Susumu Tonegawa, por formular la teoría de que la cantidad y calidad de la respuesta inmunitaria está condicionada genéticamente. Demostró que cada linfocito T, ante un antígeno específico, es capaz de promover recombinaciones diferentes de  genes para dar lugar al anticuerpo adecuado. Gracias a sus trabajos se ha podido conocer cuántos genes de inmunoglobulinas tiene el ser humano.
  • 1996: Peter C. Doherty y Rolf M. Zinkernagel, por sus descubrimientos sobre la respuesta inmunitaria de las células frente al ataque de organismos infecciosos, y cómo son capaces de distinguirlos de las células propias.

Notas al pie

(1) “All Nobel Prizes in Physiology or Medicine”. Nobelprize.org. 8 Oct 2011. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/

(2) ¿Y esto por qué será? Las bases de la respuesta inmune humoral son la clave. ¿Alguien se anima a aclarárnoslo?

(3) Enfermedades autoinmunes, hipersensibilidades… conocemos las causas molecularmente pero desconocemos cómo combatirlos. Últimas noticias: Scientists discover a ‘master key’ to unlock new treatments for autoimmune disorders

(4) El gen Toll fue descrito por primera vez como parte del desarrollo embrional por Christiane Nüsslein-Volhard (Premio Nobel 1995).

(5) Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sep 20;86(6):973-83. PubMed PMID: 8808632.

Ahora me pregunto, ¿cómo llegaron a esa conclusión acerca de Toll?

(6)  ¿Qué es eso de shock anafiláctico?

(7) Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science. 1998 Dec 11;282(5396):2085-8. PubMed PMID: 9851930.

(8) OMIM

(9) Steinman RM, Cohn ZA. Pillars Article: Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. J. Exp. Med.1973. 137: 1142-1162. J Immunol. 2007 Jan 1;178(1):5-25. PubMed PMID: 17182535.

Steinman RM, Witmer MD. Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Oct;75(10):5132-6. PubMed PMID: 154105; PubMed Central PMCID: PMC336278.

Romani N, Koide S, Crowley M, Witmer-Pack M, Livingstone AM, Fathman CG, Inaba K, Steinman RM. Presentation of exogenous protein antigens by dendritic cells to T cell clones. Intact protein is presented best by immature, epidermal Langerhans cells. J Exp Med. 1989 Mar 1;169(3):1169-78. PubMed PMID: 2522497; PubMed Central PMCID: PMC2189287.

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4 pensamientos en “Premio Nobel 2011 de Fisiología o Medicina: otro gordo para la Inmunología

  1. ¡¡Buenas!! Os he dejado algunas preguntas abiertas en las notas al pie, por si alguien estuviera interesado en afrontar temas del sistema inmune, para que tuviera algo al que darle vueltas a la cabeza.

    En los próximos días publicaremos artículos referentes a otros temas, tanto para que veáis otros frentes nuevos como por el propio interés que tienen como noticia.

    ¡¡Nos vemos!!

    • Respecto a tu segunda pregunta; tengo entendido que los recién nacidos, poseen el sistema inmune de sus padres, que les protegerá los primeros meses de vida, pero que hay que ponerles las vacunas, para que desarrollen su propio sistema inmunitario para luchar contra ellas.

      Yo tengo una duda sobre esto, ¿por qué una población que ha pasado una enfermedad, tiene más posibilidades de no cogerla?¿Si pasan generaciones, el sistema inmune no debería mantenerse?¿O es que las defensas de los padres pasan a los hijos?

      • Los recién nacidos no tienen todavía activo su sistema inmune. Están protegidos por los anticuerpos de la leche de la madre. Es otra ventaja de la lactancia materna.
        El sistema inmune, lo mismo que otros sistemas fisiológicos debe madurar como respuesta a estímulos externos. En este caso, el contacto con sustancias extrañas.
        Cada generación tendrá que exponerse a un ambiente y generar sus propias defensas.
        Pero hay infecciones que no tendremos nunca, sencillamente porque al germen en cuestión no le gustan nuestros tejidos.
        Los individuos de una población que han sobrevivido a una epidemia han quedado inmunizado, se “ha vacunado”. Por esa razón, en las epidemias de viruela los supervivientes de epidemias anteriores cuidaban a los enfermos.

      • Qué rápida has estado ahí, Gemma. No redundaré más, sólo apuntaré una ilustración.

        El feto se mantiene – o debería mantenerse – completamente estéril durante el embarazo, y el primer contacto que tiene con el mundo exterior es también la primera vez que se encuentra con algo extraño: el conducto vaginal de la madre y sus bacterias. Durante el paso por la vagina, el feto entra en forzoso contacto con toda la microbiota habitual que la puebla (ya sabéis, las poblaciones bacterianas no patógenas que habitan en nuestro organismo), de ahí la inmediata profilaxis y los análisis que se le hacen in situ al recién nacido.

        Al nacer desprovisto de anticuerpos (realmente posee una anecdótica concentración de anticuerpos maternos que funcionan como un suero, es decir, desaparecen rápidamente, pues no son producto de una memoria inmunológica propia), es susceptible de sufrir ataques de oportunistas, o incluso de bacterias patógenas desconocidas (si la madre padecía una infección venérea sin saberlo, pues es frecuente que las más leves sean asintomáticas).

        Me gusta ver que empezáis a animaros con el blog. ¡¡Un saludo!!

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