Terapia génica en células madre, una realidad in vivo

Hablamos de una noticia que ha salido a la luz este mismo octubre en Nature (1). Se trata ni más ni menos de la primera vez que se consigue corregir un defecto génico en una célula madre pluripotente inducida, y que ésta sea efectiva al reimplantarse in vivo. Como esto es simplificar demasiado, y aún así parece un trabalenguas, vamos paso a paso.

El concepto base de célula madre o stem cell hace referencia a una célula capaz de multiplicarse de manera indefinida y diferenciarse en un linaje celular concreto para el que ya ha sido programada. Normalmente no haríamos una distinción más detallada, sin embargo, en este caso debemos puntualizar: esa definición le corresponde a células madre adultas. A ese nivel, la célula madre ya está lo suficientemente especializada (es decir, con genes silenciados y genes sobreexpresados) como para diferenciarse únicamente hacia el tejido que le corresponde; así, una célula madre adulta epitelial difícilmente podrá formar linajes de células sanguíneas (2).

Sin embargo, los avances en los últimos años (3) han permitido dar un paso más allá. Hemos sido capaces de reprogramar células madre adultas y hacerlas retroceder a estadios anteriores, cuando aún conservaban cierta pluripotencialidad. Este paso de adultas a pluripotentes confería a la célula madre capacidad de especializarse en cualquier tejido orgánico.  Esto significaba que nosotros, in vitro, podíamos inducir a una célula madre epitelial a rergresar a su estado de embrionaria pluripotente, y de ahí diferenciarse en células madre de miocardio. Sí, aunque parezca mentira, todo eso y algo más ya se había conseguido.

La cara vista es un anuncio de Signal, y llega más o menos ahí. La cara oculta – emulando a Mecano – aparece a la hora de aplicar esa transformación en el tratamiento y la terapia. Vamos con un ejemplo para entenderlo. Uno puede pensar que a una persona que ha sobrevivido a un infarto, se le puede extraer células madres adultas de su pool epitelial, llevarlas a pluripotentes y lograr que se especialicen en células madre adultas de miocardio para proceder a implantarlas y que sustituyan a las antiguas. Pues no. Como mucho, somos capaces de aprovechar ciertas sustancias secretadas por dichas células madre de miocardio que, de un modo u otro, promueven la regeneración de la cicatriz provocada. Es decir, si existiera un fallo genético congénito en el miocardio de ese paciente que le haga propenso a padecer infartos, la terapia con células madre sirve poco más que como una cataplasma momentánea.

Para casos como ese, también se aplican técnicas de terapia génica personalizada (4) . Éstas, utilizadas in vivo, permiten tratar enfermedades genéticas corrigiendo el fallo mediante  métodos como la recombinación homóloga (si conozco el gen mutado y los extremos que le flanquean, puedo sustituir la secuencia malograda por otra correcta mediante recombinación). Sin embargo también tienen su contra, y es que aún no son lo suficientemente eficaces, y además pueden dejar residuos en el genoma de las células tratadas del paciente.

Conociendo esto, ¿no os parecería fantástico poder aplicar terapia génica a células madre, y luego poder reimplantarlas en vivo y que renueven el tejido dañado con linajes de células sanas? Eso es ni más ni menos lo que ha publicado este mismo mes de octubre en Nature un equipo de investigación a caballo entre el Instituto Sanger en Reino Unido y el Instituto Pasteur en Francia. Trabajaban con ratones afectados de un fallo hepático causado por déficits del enzima alfa-1-antitripsina (A1A). Se trata de una enfermedad genética con herencia autosómica recesiva, en la que los hepatocitos no son capaces de liberar la molécula defectuosa de A1A al torrente sanguíneo, y por tanto se ven afectadas todas las funciones que debería llevar a cabo: a grandes rasgos, actúa cuando determinadas infecciones irritan e inflaman el revestimento mucoso pulmonar. Este déficit puede derivar, en la persona adulta, en dos grandes trastornos:

– un acúmulo del enzima en el hígado (con la posible toxicidad que conlleve),

– un trastorno EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica con enfisema, es decir, se comunican áreas alveolares y zonas del pulmón que no deberían, alterando todo el sistema de presión de gases y su intercambio).

alfa-1-antitripsina

Lo que ha logrado este equipo ha sido, combinando la inducción de células madres adultas a pluripotentes con la terapia génica sobre ellas, sustituir en células madre pluripotentes el gen defectuoso de la alfa-1-antitripsina y obtener, tanto in vitro como in vivo en los ratones, linajes de células hepáticas con el gen funcionante. Células hepáticas que realmente pertenecen al propio paciente, pues su genoma permanece intacto, y que al realizarle el transplante autólogo (es decir, reimplantar en el enfermo sus propias células tratadas), invadirán el tejido hepático con el linaje sano de hepatocitos. Lo mejor de todo es que la técnica empleada no deja residuo alguno y corrige la mutación bialélica causante del error en la proteína (se han utilizado proteínas especiales con dominios de dedo de zinc, y transposones específicos para realizar la recombinación homóloga sin fallos).

Y ya me he enrollado demasiado. Sigo en un comentario.

¡¡Un saludo!!

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5 pensamientos en “Terapia génica en células madre, una realidad in vivo

  1. Con esta entrada pretendo abriros temas a los chicos de Bachillerato: células madre y terapia génica. Voy con los números en negrita:

    (1) http://www.nature.com/nature/journal/v478/n7369/full/nature10424.html
    Ahí podéis ver, además el abstract del artículo, lo que tarda un artículo en publicarse: Nature lo recibió el 7 de enero de 2011, lo aceptó el 8 de agosto y lo ha publicado el 12 de octubre de este mismo año.
    El artículo con las explicaciones fundamentales: http://www.thestudentroom.co.uk/attachment.php?attachmentid=112346&d=1318550128

    (2) ¿Y esto es todo? ¿Y las células madre embrionarias? ¿Totipotente y pluripotente es lo mismo? Buscad y a ver qué vais encontrando. ¿Qué os parece?

    (3) Aquí os dejo dos de los estudios pioneros en la inducción de células madres pluripotentes, por si queréis buscarlos por la red:
    Takahashi, K. et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human
    fibroblasts by defined factors. Cell 131, 861–872 (2007).
    Yu, J. et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells.
    Science 318, 1917–1920 (2007).

    (4) Las terapias génicas dan para mucho… ahí tenéis otro tema fantástico.

    Otro día vuelvo explicando con más detalle las características del transposón piggyBak que han utilizado y demás técnicas, todas muy interesantes.

    ¡Nos vemos!

    • Anda, este domingo en el programa de Redes han hablado de la terapia génica. Me super-encantó el programa, y, es más, creo que hasta me enteré de algo.
      A mí también me parece un tema fantástico.
      Gracias Sergio, aunque me pierdo …. te leo.
      Que la Fuerza te acompañe.

      • Jajaja, la verdad es que esta noticia no la adapté demasiado para aquellos que no estáis habituados a los términos biológicos, pero me alegra ver que despierta interés.

        La verdad es que en Redes suelen hacer un buen trabajo como divulgadores científicos. Si encuentras un enlace a algún vídeo de ese programa sobre terapia génica, nos lo dejas por aquí para que le echemos un vistazo.

        ¡¡Un saludo!!

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